5
0.0

Вифенд: инструкция

Вифенд - противогрибковый препарат. Блокирует ключевой этап биосинтеза эргостерола, приводит к гибели клетки гриба. Обладает широким спектром противогрибкового действия. Применяется для лечения инвазивного аспергиллеза и кандидоза, кандидоза пищевода, тяжелых грибковых инфекций, в т.ч. при непереносимости или рефрактерности к другим противогрибковым средствам, у больных с иммунодефицитом. Для профилактики "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих пациентов из групп высокого риска (после пересадки костного мозга, при обострении лейкоза и пр.).
Латинское название:
ВИФЕНД / VFEND.
Состав и форма выпуска:
Вифенд таблетки, покрытые оболочкой, по 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56 или 100 шт. в упаковке.
1 таблетка Вифенд содержит: вориконазол 50 или 200 мг.
Вифенд лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 1 шт. в упаковке.
1 флакон Вифенд содержит: вориконазол 200 мг.
Активное-действующее вещество:
Вориконазол / Voriconazole.
Свойства / Действие:
Вифенд - противогрибковый препарат из группы триазолов.
Вифенд блокирует ключевой этап биосинтеза эргостерола, нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Механизм действия Вифенда связан с ингибированием деметилирования 14a-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450.
Вифенд обладает широким спектром противогрибкового действия.
Вифенд активен in vitro в отношении Candida spp. (включая штаммы C.krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам. Продемонстрирована активность Вифенда в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл. Выявлена активность Вифенда в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее не известно.
Клиническая эффективность Вифенда была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая A.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans), Candida spp. (включая штаммы C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C.inconspicua, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis и C.guillermondii), Scedosporium spp. (включая S.apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, S.prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых с частичным или полным ответом применялся Вифенд, включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая P.marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая T.beigelii).
Фармакокинетика:
Фармакокинетические параметры Вифенда характеризуются значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы Вифенда наблюдается более выраженное увеличение AUC. Увеличение дозы Вифенда с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC вориконазола в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз Вифенда концентрации вориконазола в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если Вифенд назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема Вифенда внутрь. Максимальные концентрации вориконазола в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема Вифенда. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме Вифенда с пищей с большим содержанием жиров максимальные концентрации и AUC вориконазола снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Вориконазол активно распределяется в тканях; связывание с белками плазмы составляет 58%; проникает через ГЭБ, определяется в спинномозговой жидкости. По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме препарата. Данный фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, поэтому сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов), который обладает минимальной противогрибковой активностью. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы Вифенда. После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы соответственно. Большая часть (более 94%) общей дозы Вифенда выводится в течение первых 96 часов после приема внутрь и в/в введения. Период полувыведения вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме Вифенда внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина периода полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию вориконазола.
При повторном приеме Вифенда внутрь максимальные концентрации и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (старше 65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы Вифенда в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.
При повторном приеме Вифенда внутрь максимальные концентрации и AUC у здоровых пожилых мужчин (старше 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий у здоровых пожилых женщин и здоровых молодых женщин нет. Безопасность Вифенда у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.
Средние равновесные плазменные концентрации у детей, получающих Вифенд в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих Вифенд в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза Вифенда у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
При однократном приеме Вифенда внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (клиренс креатинина/КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика Вифенда существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 220 мкмоль/л или 2.5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.
После однократного приема внутрь Вифенда в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы. При повторном приеме Вифенда внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих Вифенд в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике Вифенда у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет.
Показания:
  • инвазивный аспергиллез;
  • тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
  • кандидоз пищевода, вызванный Candida albicans, у больных с иммунодефицитом;
  • тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
  • тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим противогрибковым средствам (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, тербинафин, амфотерицин в, каспофунгин и др.);
  • профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза и др.).
  • Способ применения и дозы:
    Вифенд таблетки:
    Вифенд таблетки принимают внутрь за 1 час до или через 1 час после еды.
    Вифенд для инфузий:
    Парентерально Вифенд вводят только в виде инфузии; нельзя вводить в/в струйно.
    Перед в/в инфузией порошок Вифенда следует растворить и развести (содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций и в результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола). Раствор для инфузий вводят со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–2 часов. Перед применением необходимый объем концентрата Вифенда (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии. В конечном итоге получают раствор Вифенда, содержащий 0,5–5 мг/мл вориконазола. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается без консерванта и предназначен для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат Вифенда можно разводить следующими растворами: 0,9% раствор хлорида натрия для в/в введения, сложный раствор натрия лактата для в/в введения, 5% раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для в/в введения, 5% раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для в/в введения, 5% раствор глюкозы для в/в введения, 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для в/в введения, 0,45% раствор хлорида натрия для в/в введения, 5% раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для в/в введения. Совместимость Вифенда с другими растворами помимо указанных выше неизвестна.
    Необходимые объемы концентрата Вифенда 10 мг/мл:
    Масса тела (кг)Объемы концентрата Вифенда (10 мг/мл), необходимые для приготовления:
    Доза 3 мг/кг (число флаконов)Доза 4 мг/кг (число флаконов)Доза 6 мг/кг (число флаконов)
    309 мл (1)12 мл (1)18 мл (1)
    3510,5 мл (1)14 мл (1)21 мл (2)
    4012 мл (1)16 мл (1)24 мл (2)
    4513,5 мл (1)18 мл (1)27 мл (2)
    5015 мл (1)20 мл (1)30 мл (2)
    5516,5 мл (1)22 мл (2)33 мл (2)
    6018 мл (1)24 мл (2)36 мл (2)
    6519,5 мл (1)26 мл (2)39 мл (2)
    7021 мл (2)28 мл (2)42 мл (3)
    7522,5 мл (2)30 мл (2)45 мл (3)
    8024 мл (2)32 мл (2)48 мл (3)
    8525,5 мл (2)34 мл (2)51 мл (3)
    9027 мл (2)36 мл (2)54 мл (3)
    9528,5 мл (2)38 мл (2)57 мл (3)
    10030 мл (2)40 мл (2)60 мл (3)
    Дозирование Вифенда:
    Назначение Вифенда в/в или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации вориконазола в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность Вифенда при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение.
    В таблице приведена подробная информация по дозированию Вифенда:
     В/вВнутрь
    Пациенты с массой тела 40 кг и болееПациенты с массой тела менее 40 кг
    Насыщающая доза Вифенда - все показания (первые 24 ч).6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)
    Поддерживающая доза Вифенда (после первых 24 ч);
    Профилактика "прорывных" инфекций.
    3 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу; инвазивный аспергиллез; инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium; другие серьезные плесневые инфекции.4 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    Кандидоз пищевода, вызванный C. albicans, у больных с иммунодефицитом.Нет рекомендаций200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч
    При недостаточной эффективности лечения возможно увеличение поддерживающей дозы Вифенда до 300 мг каждые 12 ч внутрь (до 150 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг) или до 4 мг/кг каждые 12 ч в/в.
    При непереносимости высокой дозы ее постепенно снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или до 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг) или в/в - до 3 мг/кг каждые 12 ч.
    Фенитоин можно применять с Вифендом внутрь, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).
    Рифабутин можно применять с Вифендом внутрь, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).
    При в/в введении рифабутин или фенитоин можно применять одновременно с Вифендом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч.
    У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени рекомендуется назначать стандартную ударную дозу Вифенда, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
    Опыт применения Вифенда у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.
    Схемы применения Вифенда у детей в возрасте от 2 до 12 лет:
     В/вВнутрь
    Насыщающая доза Вифенда (первые 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)
    Поддерживающая доза Вифенда (после первых 24 ч)4 мг/кг каждые 12 ч4 мг/кг каждые 12 ч
    Фармакокинетика и переносимость более высоких доз Вифенда у детей не изучены.
    Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.
    Подросткам старше 12 лет Вифенд дозируют так же, как у взрослых.
    Коррекции режима дозирования Вифенда у лиц пожилого возраста не требуется.
    Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента лиофилизата для приготовления раствора для инфузий - сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным Вифенд следует назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение (под постоянным контролем концентрации креатинина в плазме; а в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием внутрь). Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы Вифенда и не требует ее коррекции. Сульфобутилэфир бета-циклодекстрин выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
    При остром повреждении печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекции дозы Вифенда не требуется (следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз). У больных с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с выраженным нарушением функции печени Вифенд следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (лечение необходимо проводить под постоянным контролем функции печени; необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата).
    Длительность лечения Вифендом зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
    Передозировка:
    Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, промывание желудка. Вориконазол и сульфобутилэфир бета-циклодекстрин (SBECD) выводятся при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин и 55 мл/мин соответственно. В случае передозировки Вифенда показано проведение гемодиализа. Антидот не известен.
    Противопоказания:
  • индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) компонентов Вифенда;
  • одновременное применение с субстратами CYP3A4 (в т.ч. пимозидом, хинидином), алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), сиролимусом, рифампицином, карбамазепином, длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом), ритонавиром, эфавирензом, препаратами, удлиняющими интервал QT (в т.ч. цизапридом).
    Вифенд применяют с осторожностью:
  • индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) других производных азолов;
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении);
  • аритмии;
  • детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
  • Применение в период беременности и лактации:
    Достаточных данных о безопасности применения Вифенда при беременности нет. Вифенд не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. В исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию; возможный риск для человека не известен. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода лечения Вифендом.
    Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вифенд не следует назначать в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.
    Побочные действия:
    Наиболее распространенные побочные реакции: зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности Вифенда от возраста, расы или пола не выявлено.
    Ниже приведены нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении Вифенда и, вероятно, связанные с проводимой терапией.
    Критерии оценки частоты: очень часто - более 10%, часто - более 1%, но менее 10%; редко - более 0.1%, но менее 1%; очень редко - более 0.01%, но менее 0.1%.
    Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.
    Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови; желтуха, хейлит, холестаз; редко - холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко - псевдомембранозный колит, печеночная кома. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме или дозами Вифенда, в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения Вифенда редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).
    Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (снижение артериального давления), тромбофлебит, флебит; редко - предсердная или желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия; очень редко - наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.
    Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко - атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, нистагм, обморок; очень редко - синдром Гийена-Барре, окуломоторный криз, экстрапирамидный синдром.
    Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветовосприятия, фотофобия); редко - блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко - глазодвигательные нарушения, кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва. Зрительные нарушения отмечаются очень часто (примерно у 30% затуманивание зрения, изменения цветового зрения, фотофобия), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 минут, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении Вифенда отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены Вифенда. Эффект более длительного (более 29 дней) применения Вифенда на зрительную функцию не установлен.
    Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко - лимфоаденопатия, агранулоцитоз, ДВС-синдром; очень редко - лимфангит.
    Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
    Со стороны мочеполовой системы: часто - периферические отеки, повышение креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко - повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко - некроз канальцев почек.
    Со стороны эндокринной системы: редко - недостаточность функции коры надпочечников; очень редко - гипер- или гипотиреоз.
    Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; редко - артрит.
    Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, гипогликемия; редко - гиперхолестеринемия, эозинофилия.
    Со стороны кожных покровов (дерматологические реакции): очень часто - сыпь; часто - зуд, макулопапулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзема, псориаз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), крапивница; очень редко - ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема. Дерматологические реакции встречаются более чем у 19% пациентов, в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений Вифенд следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении Вифенда.
    Аллергические реакции: редко – аллергические и анафилактоидные реакции. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочные состояния, зуд и кожную сыпь.
    Местные реакции: часто - воспаление в месте введения.
    Особые указания и меры предосторожности:
    Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения Вифендом. Терапия может быть начата до получения результатов этих анализов, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.
    Перед началом терапии Вифендом необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
    Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к Вифенду. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.
    Оценить корреляцию между активностью Вифенда in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к нему, не установлены.
    Во время лечения Вифендом возможно удлинение интервала QT на ЭКГ (особенно у тяжелых больных с множественными факторами риска - на фоне кардиотоксической химиотерапии, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующей терапии, способствующей развитию данного осложнения), что в редких случаях может вызвать мерцание или трепетание желудочков. Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями Вифенд должен назначаться с осторожностью.
    Во время лечения Вифендом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени (печеночные пробы и билирубин). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. При появлении клинических признаков тяжелого нарушения функции печени терапию Вифендом прекращают.
    В период применения Вифенда следует контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови). У тяжелых больных на фоне лечения возможно развитие острой почечной недостаточности.
    Если на фоне в/в введения инфузионные реакции ("приливы" крови к лицу, тошнота) сильно выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения инфузионного введения Вифенда.
    При прогрессировании дерматологических реакций Вифенд следует отменить. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного солнечного облучения.
    При назначении Вифенда пациентам, получающим циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены Вифенда следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.
    При необходимости совместного применения Вифенда и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.
    При необходимости совместного применения Вифенда и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
    Безопасность и эффективность применения Вифенда у детей младше 2 лет не установлены.
    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
    Вследствие возможного нарушения зрения в период лечения Вифендом необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, особенно в темное время суток; использование сложной техники).
    Лекарственное взаимодействие:
    Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
    Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
    При одновременном применении Вифенда с рифампицином (индуктор CYP P450) в дозе 600 мг в сутки Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).
    При одновременном применении с Вифендом, ритонавир (индуктор CYP P450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение Вифенда внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение Вифенда и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
    При совместном применении Вифенда с мощными индукторами CYP P450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.
    При совместном применении Вифенда с циметидином (неспецифический ингибитор CYP P450) в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы Вифенда не требуется).
    Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
    Эритромицин (ингибитор CYP3A4) при применении в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз в сутки не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
    При одновременном применении Вифенда с пимозидом, хинидином, препаратами, удлиняющими интервал QT (в т.ч. цизапридом), возможно развитие аритмий типа "пируэт", мерцания или трепетания желудочков (такая комбинация противопоказана).
    Вориконазол повышает концентрацию сиролимуса (при одновременном применении с сиролимусом в дозе 2 мг однократно увеличивает Cmax и AUC сиролимуса на 556 и 1014% соответственно; такая комбинация противопоказана).
    При одновременном применении Вифенд может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи - эрготамина и дигидроэрготамина - и может привести к развитию эрготизма (такая комбинация противопоказана).
    Вориконазол повышает концентрацию циклоспорина (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 и 70% соответственно и может увеличивать риск его нефротоксичности; следует уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме). После отмены Вифенда необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
    При совместном применении Вифенд повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно, что увеличивает его нефротоксичность; дозу такролимуса следует уменьшить до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме. После отмены Вифенда необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
    Вифенд в дозе 300 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию варфарина (30 мг однократно в сутки), что сопровождается увеличением протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении рекомендуется контролировать протромбиновое время.
    Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вифенд, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
    Вориконазол повышает концентрацию производных сульфонилмочевины (субстратов CYP2C9) - толбутамида, глипизида, глибенкламида (повышает риск возникновения гипогликемии). При одновременном с Вифендом их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
    In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина. При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза и потребовать коррекции дозы статинов.
    In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама. При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении Вифенда и этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
    Вориконазол повышает концентрацию алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина и винбластина (повышается риск нейротоксичности; рекомендуется коррекция дозы алкалоидов барвинка).
    Вориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не требуется.
    Значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено при назначении Вифенда с дигоксином, индинавиром и микофеноловой кислотой. Коррекция дозы не требуется.
    Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) в дозе 40 мг 1 раз в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно (коррекции дозы Вифенда не требуется). Вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно (дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Вориконазол ингибирует также метаболизм других блокаторов протонового насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
    Вифенд подавляет (взаимно) in vitro метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) - саквинавира, ампренавира и нелфинавира. Следует тщательно контролировать состояние пациента из-за возможности токсических эффектов.
    Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома P450) - делавердин и эфавиренз могут ингибировать (взаимно) метаболизм вориконазола. При одновременном применении Вифенда с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Эфавиренз, применяемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).
    Одновременного применения Вифенда с фенитоином (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор цитохрома P450) следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (фенитоин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 и 69% соответственно; вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC фенитоина на 67 и 81% соответственно; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме).
    Одновременное назначение Вифенда в дозе 200 мг 2 раза в сутки и рифабутина (индуктор цитохрома P450) в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC вориконазола составляют 96 и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При монотерапии вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 и 331% соответственно. Одновременное применение рифабутина с Вифендом возможно, если ожидаемая польза превышает риск, только под регулярным контролем анализа крови и нежелательных эффектов рифабутина (например увеита).
    Инфузию Вифенда не следует проводить через один катетер или канюлю с другими препаратами, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузин 10% Плюс). Однако возможно введение Вифенда на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Раствор Вифенда не совместим с 4.2% раствором натрия гидрокарбоната для в/в инфузий; совместимость с иными концентрациями неизвестна. Не следует смешивать раствор Вифенда с другими растворами, за исключением перечисленных в разделе "Способ применения и дозы". Одновременно с введением Вифенда не следует проводить инфузий препаратов крови и растворов электролитов.
    Условия хранения:
    Хранить при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте.
    Срок годности 3 года. После приготовления раствор для инфузий следует хранить при температуре от 2° до 8°C не более 24 часов.
    Условия отпуска из аптеки - по рецепту врача.
     

    Отзывы

     
    Будем Вам благодарны, если вы оставите свой отзыв о данном препарате.

    Имя:
    Город:
    Оценка:
    0.0
    Заголовок:
    Отзыв:
    Аптека. Аптеки Москвы
    Внимание! Информация, размещенная на сайте, не является основанием для самолечения. Перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом.